Il NAD+, sicuramente, non vi è nuovo. È un'importante materia prima per il sistema di riparazione del DNA e un fattore chiave di collegamento tra il nucleo e i mitocondri.

L'integrazione di NAD+ non solo rifornisce le cellule di energia cinetica e migliora il metabolismo, ma induce anche l'autofagia mitocondriale e contribuisce a mantenere la normale funzione mitocondriale.

L'NMN attiva la sintesi dei nucleotidi

Recentemente, tuttavia, gli scienziati della Kyushu University in Giappone hanno dimostrato che l'NMN può promuovere la sintesi di nucleotidi nei mitocondri, le strutture che generano energia nella cellula. Poiché i mitocondri hanno un proprio DNA, l'aumento della disponibilità di nucleotidi può rappresentare un modo per migliorare la sintesi e la replicazione del DNA mitocondriale, che è importante per la salute dei mitocondri.

Ciò suggerisce anche che l'NMN può migliorare la salute dei mitocondri attraverso una via metabolica diversa da quella del NAD+. Ciò implica che l'NMN può essere più efficace nel migliorare la salute mitocondriale rispetto ad altri precursori del NAD+.

Per comprendere meglio come l'NMN fornisca benefici anti-invecchiamento attraverso il miglioramento della salute mitocondriale, i ricercatori hanno analizzato i sottoprodotti metabolici (metaboliti) dei mitocondri delle cellule renali umane. Le cellule renali HEK293 sono state prima trattate con concentrazioni di 2,5 millimolari di NMN per 3 giorni, dopodiché sono stati misurati i metaboliti mitocondriali.

I risultati mostrano che le vie associate al metabolismo degli aminoacidi, dei nucleotidi e dell'acido nicotinico sono attivate sia a livello intracellulare che nei mitocondri.


Una delle vie di sintesi dei nucleotidi comprende sia la sintesi ab initio che quella correttiva e nelle cellule renali HEK293 viene solitamente utilizzata la via di sintesi ab initio.

Per determinare quale tipo di sintesi nucleotidica viene attivata dall'NMN, i ricercatori hanno utilizzato gli inibitori del mtDNA ddC e ddI per trattare le cellule renali. I risultati hanno mostrato che la proporzione di nucleotidi pirimidinici era superiore a quella dei nucleotidi purinici dopo l'integrazione di NMN, suggerendo che NMN attiva la sintesi ab initio dei nucleotidi pirimidinici.

Cambiamenti nel metabolismo delle cellule renali in seguito al trattamento con NMN

Avendo individuato la via metabolica attivata dall'NMN, i ricercatori hanno deciso di continuare a seguirne le tracce.

Uno degli enzimi, la deidrogenasi dell'acido diidroorotico (DHODH), situato nella membrana mitocondriale interna, utilizza l'ubichinone (noto anche come coenzima Q) come accettore di elettroni ed è responsabile della catalizzazione della quarta fase della via di sintesi dei nucleotidi pirimidinici, che culmina nell'ossidazione ad acido orotico (OA).

I ricercatori hanno quindi scoperto che i livelli di acido del siero aumentavano dopo il trattamento con NMN e che questo era proporzionale alla concentrazione. Tuttavia, hanno riscontrato che l'espressione genica della DHODH, utilizzata per la catalisi, non è cambiata, suggerendo che altre molecole devono essere coinvolte nella catalisi.

Per indagare ulteriormente sulla causa, i ricercatori hanno etichettato i precursori dell'ubichinone con isotopi stabili e hanno dimostrato che i livelli di ubichinone marcato isotopicamente aumentavano nel tempo dopo il trattamento con NMN, suggerendo che l'NMN attiva la sintesi di ubichinone e quindi promuove la catalisi dell'orotato.

In successivi esperimenti sugli animali, hanno continuato a somministrare 500 mg/kg/die di NMN a topi di 14 settimane per 5 giorni e hanno riscontrato che i livelli di NAD+ nel cuore, nel fegato, nella milza e nel rene sembravano tutti elevati, ma non i livelli di ubichinone.

Hanno poi utilizzato lo stesso protocollo, ma hanno sostituito i topi di 14 settimane con topi anziani di 56 settimane e hanno riscontrato un aumento dei livelli di NAD+ nel cuore e nel rene, ma nessun cambiamento nei livelli di NAD+ nel fegato. È stato inoltre riscontrato un livello elevato di ubichinone nei mitocondri, suggerendo che l'iniezione di NMN aumenta l'ubichinone nei tessuti con un'elevata richiesta mitocondriale, come il cuore e il rene, migliorando così la salute mitocondriale e ritardando l'invecchiamento.

Prima di proseguire, è importante sapere che all'interno di ogni cellula ne esistono da centinaia a migliaia di copie, ma durante il processo di invecchiamento le copie si riducono gradualmente, il che a sua volta influisce sulle normali attività vitali come la fosforilazione ossidativa; pertanto, la regolazione della replicazione del mtDNA è la chiave per rallentare l'invecchiamento mitocondriale.

La caratteristica più importante dell'attività mitocondriale è la quantità di DNA mitocondriale (mtDNA).

Quindi, un aumento dell'ubichinone attiva la replicazione del mtDNA e migliora l'attività mitocondriale? I ricercatori hanno trattato le cellule renali HEK293 con 4HB e i livelli di ubichinone mitocondriale sono aumentati, ma non c'è stato alcun cambiamento nel numero di copie di mtDNA nelle cellule.

Gli esperimenti successivi hanno dimostrato che, per aumentare la sintesi dei nucleotidi, devono essere presenti alti livelli di ubichinone in presenza di una maggiore richiesta di replicazione del mtDNA, e hanno anche implicato l'esistenza di vie aggiuntive per attivare la sintesi dei nucleotidi.

Riassunto

Dai risultati sperimentali di cui sopra, possiamo concludere che l'integrazione di NMN può aumentare i livelli di ubichinone e NAD+ nell'organismo, ma in particolare l'integrazione di NMN può migliorare i mitocondri senza fare affidamento esclusivamente sul NAD+, fornendo ulteriori prove che l'NMN promuove la salute cellulare.

Ciò significa anche che l'NMN può essere più efficace nel ritardare l'invecchiamento rispetto ad altri precursori di NAD+ simili.