Università Flinders: Sistema mirato di cannabinoidi endogeni per il dolore addominale nella sindrome dell'intestino irritabile.

I disturbi dell'interazione intestino-cervello (DGBI) sono un gruppo di disturbi caratterizzati da sintomi gastrointestinali cronici o ricorrenti senza anomalie organiche sottostanti. I DGBI sono molto diffusi in tutto il mondo, hanno un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti, sono uno dei principali motivi di richiesta di assistenza sanitaria e comportano costi sanitari considerevoli.


Il 27 settembre 2022, Stuart M. Brierley e il suo team della Flinders University, Australia, hanno pubblicato uno studio intitolato Targeting the endocannabinoid system for the treatment of abdominal pain in irritable bowel syndrome sulla rivista Nat Rev Gastroenterol Hepatol (IF: 29.848).

Punti salienti della ricerca:

1.La gestione del dolore addominale nei disturbi dell'interazione intestino-cervello, compresa la sindrome dell'intestino irritabile [IBS], è impegnativa.

2.La cannabis e i cannabinoidi sono sempre più utilizzati dai pazienti come terapia alternativa per il trattamento del dolore da IBS e delle alterazioni delle abitudini intestinali.

3.La cannabis agisce sui recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2) del sistema endocannabinoide (ECS), che consiste nei ligandi di questi recettori, l'adenosina e l'acido 2-arachidonico glicerolo, e negli enzimi per la biosintesi e la degradazione di questi ligandi.

4.L'ECS è una terapia a bersaglio molecolare logica per il trattamento della sindrome dell'intestino irritabile che regola le dinamiche gastrointestinali, la secrezione, la funzione di barriera, l'infiammazione, il microbiota intestinale e la sensibilità viscerale.

5.Le terapie con cannabinoidi sono state sviluppate ma hanno un uso limitato nel trattamento del dolore da IBS. Gli effetti della cannabis non sono stati esaminati in modo rigoroso in grandi studi clinici che sono urgentemente necessari.

6.L'evidenza supporta le proprietà analgesiche putative degli agonisti dei recettori CB2 a livello periferico per l'IBS. Le terapie future potrebbero avere come bersaglio altri componenti della ECS per il trattamento della IBS e di altri disturbi legati all'interazione intestino-cervello.

Risultati principali:

I DGBI sono definiti e classificati secondo il consenso di Roma e si basano su una presunta fonte di sintomi e sul profilo sintomatologico. Il disturbo più noto dei DGBI è la sindrome dell'intestino irritabile (IBS), caratterizzata da dolore addominale cronico associato ad alterazioni delle abitudini intestinali. Il dolore è un sintomo chiave in molti altri DGBI, come il dolore toracico funzionale, la sindrome del dolore epigastrico, il dolore biliare, il dolore ano-rettale e il dolore addominale centrale. In molti di questi disturbi, l'ipersensibilità viscerale dovuta a interazioni intestino-cervello disturbate è implicata nella patogenesi del dolore e, nei DGBI, gli agenti farmacoterapeutici ad azione periferica e centrale sono utilizzati per trattare il dolore senile nell'uomo.

Il dolore addominale è spesso considerato il più grande mal di testa per i pazienti, un fattore predittivo chiave dell'impatto della malattia e del ricorso all'assistenza sanitaria, nonché il sintomo più difficile da gestire. A causa delle difficoltà di gestione del dolore addominale, molti pazienti si sono rivolti alla cannabis come metodo di trattamento alternativo, grazie alle sue proprietà benefiche percepite. La cannabis e le sostanze simili ai cannabinoidi, come il cannabidiolo (CBD), sono sempre più disponibili, universalmente accettate e ampiamente utilizzate per scopi ricreativi e medici, in particolare nei Paesi e/o nelle regioni in cui la cannabis è legale o depenalizzata. La cannabis agisce sui recettori del sistema endocannabinoide (ECS), un sistema di segnalazione endogeno mediato da lipidi e coinvolto nel controllo di una serie di funzioni gastrointestinali come la motilità, la funzione di barriera, l'infiammazione e la segnalazione intestino-cervello. L'ECS è considerato un bersaglio potenzialmente rilevante per il trattamento dei DGBI.

Questa rassegna riassume le attuali conoscenze sull'ECS e su come possa potenzialmente fungere da bersaglio terapeutico molecolare per il trattamento del dolore addominale nell'IBS e in altre DGBI.

Negli ultimi anni sono state studiate le strutture cristalline, l'attivazione e i meccanismi di segnalazione di CB1 e CB2. In particolare, la struttura del CB2 umano rivela come le piccole molecole differiscano nei loro effetti sul CB2 e sul CB1, il recettore dominante espresso sui neuroni del sistema nervoso. Inoltre, il CB1 è stato localizzato intracellularmente nei mitocondri dei neuroni e degli astrociti, con conseguente regolazione subcellulare specifica dei circuiti neurali da parte del recettore CB1.Il CB1 è stato espresso in maggiore abbondanza rispetto al CB2 nei gangli della radice dorsale e nel sistema nervoso enterico (ENS) di topi e ratti.Il CB2 è stato espresso prevalentemente nelle cellule immunitarie e nei tessuti periferici, compresa la mucosa del colon, in particolare l'epitelio, dove le isoforme CB2A sono predominanti. Secondo gli studi sugli animali, la CB2 è espressa anche nei neuroni centrali e periferici, compresi i neuroni dell'ENS e i neuroni viscerali sensoriali primari che innervano l'intestino.

I recettori dei cannabinoidi sono accoppiati alle proteine Gi/o e, quando vengono attivati, portano all'inibizione dell'adenilato ciclasi e alla riduzione della produzione di AMP ciclico (cAMP). Nei nervi, il rilascio dei dimeri β-γ porta all'inibizione dei canali del Ca2+ di tipo N e di tipo P/Q, all'attivazione dei canali del potassio rettificanti verso l'interno e di tipo A e all'attivazione della protein chinasi attivata dal mitogeno e della chinasi di adesione focale. In generale, l'attivazione dei recettori dei cannabinoidi è inibitoria e agisce come un freno per limitare l'eccitazione. Il legame dei recettori dei cannabinoidi con gli inibitori beta è un passo fondamentale per l'internalizzazione del recettore. Tuttavia, i β-inibitori sono anche trasduttori di segnale di vie di segnalazione intracellulare, come le chinasi regolate dal segnale extracellulare e le chinasi JUN N-terminali, che mediano alcuni degli effetti dei cannabinoidi endogeni. La via di segnalazione CB1 è regolata dalla proteina 1a interagente con i recettori dei cannabinoidi, che interagisce con i recettori accoppiati a proteine G e i β-inibitori per alterarne la funzione.

L'ECS è un potenziale bersaglio terapeutico. Alla luce degli studi preclinici che mostrano effetti benefici dell'ECS o dei cannabinoidi e degli studi in vivo incentrati sull'alterazione della motilità gastrointestinale, della funzione di barriera, dell'infiammazione mucosale di basso grado e della segnalazione intestino-cervello, l'ECS è un potenziale bersaglio per il trattamento dell'IBS e di altri DGBI. Ciò è supportato dalle prime osservazioni degli effetti dei cannabinoidi associati al controllo motorio gastrointestinale e alla segnalazione dei peptidi intestinali nell'uomo.

Conclusioni e prospettive:

Il dolore fa parte dello spettro dei sintomi di molte DGBI ed è uno dei principali fattori che determinano la gravità della malattia e il comportamento di ricerca di assistenza sanitaria. Nella sindrome dell'intestino irritabile più intensamente studiata, il dolore è un sintomo che definisce la malattia, la cui presenza è associata a ipersensibilità viscerale, perdita dell'integrità della mucosa e ipo-attivazione immunitaria. I trattamenti attualmente disponibili per la sindrome dell'intestino irritabile, pur avendo effetti sintomatici significativi, sono meno efficaci nel controllare il dolore addominale e spesso sono meno efficaci del previsto. Un ampio gruppo di farmaci progettati per controllare l'ipersensibilità viscerale è stato valutato in studi clinici per il trattamento del dolore della sindrome dell'intestino irritabile, ma nessuno ha dimostrato un'efficacia sufficiente a consentirne il pieno sviluppo clinico.